SMA में इंट्राथीकल जीन थेरेपी: STRENGTH ट्रायल से क्या सीखें—और AI इसे कैसे तेज़ कर सकता है

27 बच्चों और किशोरों पर हुए एक 52-सप्ताह के फेज़ 3b अध्ययन में सभी प्रतिभागियों (27/27) में कम-से-कम एक adverse event दर्ज हुआ—और फिर भी सबसे अहम बात यह है कि किसी की मृत्यु नहीं हुई, न ही किसी ने सुरक्षा कारणों से अध्ययन छोड़ा। यह विरोधाभास जैसा लगता है, पर क्लिनिकल ट्रायल की असली दुनिया यही है: सुरक्षा का मतलब “कुछ भी नहीं होगा” नहीं, बल्कि “जो होगा, उसे पहचानकर संभाला जा सके”।

08/12/2025 को प्रकाशित Nature Medicine के STRENGTH ट्रायल ने इंट्राथीकल onasemnogene abeparvovec (OAV101 IT) को उन SMA मरीजों में परखा जो पहले से न्यूसिनर्सन (nusinersen) या रिस्डिपलैम (risdiplam) ले चुके थे और फिर उसे बंद कर चुके थे। यह वही “ट्रीटमेंट-एक्सपीरियंस्ड” समूह है जो भारत सहित कई देशों में वास्तविक क्लिनिकल प्रैक्टिस के सबसे करीब बैठता है—जहाँ परिवार लंबे समय तक रिपीट-डोज़ थैरेपी, अस्पताल विज़िट, लॉजिस्टिक्स और खर्च से जूझते हैं।

और हमारी सीरीज़ “फार्मास्यूटिकल और बायोटेक्नोलॉजी में AI” के संदर्भ में यह ट्रायल एक साफ संकेत देता है: जीन थेरेपी जैसी जटिल बायोटेक इनोवेशन की सफलता अब सिर्फ विज्ञान नहीं, डेटा-निर्णयों की गति और गुणवत्ता पर भी टिकी है—और यही जगह AI की है।

STRENGTH ट्रायल का सीधा मतलब क्या है?

सीधा निष्कर्ष: STRENGTH ने दिखाया कि ट्रीटमेंट-एक्सपीरियंस्ड SMA मरीजों में OAV101 IT का सेफ्टी प्रोफाइल अपेक्षित और मैनेजेबल रहा, और 52 हफ्तों में मोटर फंक्शन व केयरगिवर अनुभव कुल मिलाकर स्थिर (stabilized) रहे।

अध्ययन की प्रमुख बातें (ऐसे नंबर जो निर्णय में मदद करते हैं):

• डिज़ाइन: 52 हफ्ते, phase 3b, single-arm, open-label, multicenter
• आयु: 2 से <18 वर्ष; औसत 7.4 वर्ष (रेंज 2.4–17.7)
• पिछला इलाज: 21 ने nusinersen, 4 ने risdiplam, 2 ने दोनों (क्रमशः)
• मुख्य उद्देश्य: सुरक्षा/सहनीयता (safety/tolerability)
• सबसे सामान्य AEs: nasopharyngitis 55.6%, बुखार 51.9%, vomiting 48.1%
• ट्रीटमेंट-रिलेटेड AEs: 48.1% (सबसे ज्यादा vomiting 22.2%)
• SAEs: 14.8% (अधिकतर respiratory infection)
• AESI (special interest): transient thrombocytopenia 29.6%, hepatotoxicity 14.8%, DRG संकेत 7.4%

यहाँ एक व्यावहारिक लाइन याद रखने लायक है:

SMA जैसे प्रोग्रेसिव रोगों में “स्थिरता” भी क्लिनिकल प्रगति है—खासकर तब, जब मरीज पहले से वर्षों तक इलाज ले चुके हों।

इंट्राथीकल जीन थेरेपी क्यों चर्चा में है—और किस समस्या को हल करती है?

मुख्य विचार: OAV101 IT “एक बार” की जीन ट्रांसफर रणनीति को व्यापक उम्र/वज़न समूह तक ले जाने का प्रयास है—जहाँ IV (intravenous) डोज़िंग उम्र/वज़न/अन्य शर्तों से सीमित हो सकती है।

SMA का जैविक संदर्भ (बिना भारी शब्दों के):

• SMA में SMN1 जीन की खराबी से SMN प्रोटीन की कमी होती है, जिससे मोटर न्यूरॉन कमजोर होते जाते हैं।
• SMN2 “बैकअप” जैसा है, पर पूरी मदद नहीं कर पाता; कॉपी-नंबर रोग की गंभीरता को प्रभावित करते हैं।

आज उपलब्ध तीन प्रमुख disease-modifying approaches में:

• Nusinersen: intrathecal, रिपीट डोज़िंग
• Risdiplam: oral, लगातार डोज़िंग
• Onasemnogene abeparvovec: gene transfer (परंपरागत रूप से IV, weight-based)

STRENGTH का व्यावहारिक “हुक” यह है कि जो परिवार रिपीट-डोज़िंग/एक्सेस/एड्हीरेंस से परेशान हैं, उनके लिए “one-time” विकल्प आकर्षक लगता है—बशर्ते सुरक्षा और अपेक्षित लाभ स्पष्ट हों।

सेफ्टी डेटा को सही तरह कैसे पढ़ें (क्लिनिशियन, बायोटेक टीम और निवेशकों के लिए)

उत्तर पहले: इस ट्रायल में adverse events बहुत थे, पर नए सुरक्षा संकेत नहीं मिले और अधिकांश घटनाएँ माइल्ड/मॉडरेट, ट्रांज़िएंट और रेज़ॉल्विंग रहीं।

1) “सभी को AE हुआ” — क्या यह लाल झंडी है?

नहीं, अपने-आप में नहीं। Open-label, 52 सप्ताह और pediatric neuromuscular population में minor infections/fever/vomiting जैसे AEs आम हैं। असली सवाल होता है:

• क्या AEs इलाज से कनेक्टेड लगते हैं?
• क्या वे सीरियस हैं?
• क्या वे मैनेजेबल हैं?
• क्या वे लंबे समय के जोखिम (जैसे liver injury, neurotoxicity) का संकेत देते हैं?

यहाँ treatment-related AEs 48.1% थे—यानी लगभग आधे। पर death/डिस्कंटिन्यूएशन शून्य रहा।

2) AESI: thrombocytopenia, hepatotoxicity, DRG संकेत

यह हिस्सा जीन थेरेपी निर्णय का केंद्र है। STRENGTH में:

• transient thrombocytopenia कैटेगरी: 29.6% (मुख्यतः epistaxis/contusion; ‘platelet count decreased’ जैसा टर्म नहीं)
• hepatotoxicity: 14.8% (लिवर एंज़ाइम बढ़ना; prednisolone से रेज़ॉल्व)
• DRG संकेत: 7.4% (2 केस; दोनों transient, mild)

मैदान में इसका मतलब: लिवर मॉनिटरिंग + स्टेरॉयड प्रोटोकॉल + न्यूरोलॉजिक लक्षणों पर निगरानी अभी भी “नॉन-नेगोशिएबल” हैं।

3) स्टेरॉयड प्रेडनिसोलोन का रोल

इस अध्ययन में dosing से ~24 घंटे पहले prophylactic prednisolone शुरू हुआ और कम से कम 30 दिन चला; कई मामलों में टेपरिंग लंबी रही। असल दुनिया में यह burden (ब्लड टेस्ट, फॉलो-अप, दवा अनुपालन) बन सकता है—और यही जगह है जहाँ डिजिटल/AI मॉनिटरिंग सीधा असर दिखा सकती है।

मोटर फंक्शन में “स्थिरता” का क्या मूल्य है?

उत्तर: ट्रीटमेंट-एक्सपीरियंस्ड SMA में 52 हफ्तों तक HFMSE और RULM का स्थिर रहना खुद में clinical value रखता है, क्योंकि बिना इलाज/कम प्रभाव वाले इलाज में गिरावट सामान्य है।

STRENGTH में:

• HFMSE: mean change 0.17 (SD 2.89), LSM change 1.05 (95% CI −0.21 से 2.32)
• RULM: mean change 0.29 (SD 2.85), LSM change 0.59 (95% CI −0.56 से 1.73)

यह कोई “ड्रामैटिक” सुधार की कहानी नहीं है, और मुझे यही पसंद है—क्योंकि यह टीमों को मजबूर करता है कि वे उचित expectations रखें। एक बार की जीन थेरेपी का promise बड़ा है, पर ट्रीटमेंट-एक्सपीरियंस्ड पॉपुलेशन में ceiling effects, scoliosis/contractures, पहले से चल रहे इलाज का इतिहास—सब परिणामों को सीमित कर सकते हैं।

केयरगिवर अनुभव (ACEND) स्थिर क्यों मायने रखता है?

SMA सिर्फ मरीज का नहीं, परिवार का रोग है। ACEND स्कोर 52 हफ्तों में स्थिर रहा (mean change 1.43; LSM 1.06)। इसका सीधा अर्थ है: देखभाल का बोझ “बेकाबू” नहीं हुआ।

दिसंबर 2025 के संदर्भ में (स्कूल, सर्दी, वायरल इंफेक्शन सीज़न): respiratory infections का जोखिम बढ़ता है—और ट्रायल में SAEs का बड़ा हिस्सा भी यहीं से जुड़ा दिखा। इसलिए caregivers के लिए stability एक वास्तविक, रोज़मर्रा की जीत है।

अब असली सवाल: AI इस तरह के ट्रायल और थेरेपी को बेहतर कैसे बनाता है?

उत्तर पहले: AI तीन जगह तुरंत मूल्य देता है—(1) सही मरीज चुनना, (2) सुरक्षा संकेत जल्दी पकड़ना, (3) “क्लिनिकली मीनिंगफुल” आउटकम्स की भविष्यवाणी और ट्रायल ऑप्टिमाइज़ेशन।

1) Patient selection: anti-AAV9 titers और लैब एब्नॉर्मैलिटी

STRENGTH में 41 screened में से 14 eligibility में नहीं आए—कारणों में lab abnormalities, infection, या elevated anti-AAV9 titers शामिल थे।

AI यहाँ क्या कर सकता है:

• EHR + लैब ट्रेंड्स से “स्क्रीनिंग फेल” की संभावना पहले से अनुमानित करना
• एंटीबॉडी/इम्यून प्रोफाइल के आधार पर site-level प्री-स्क्रीनिंग
• स्क्रीनिंग विंडो में इंफेक्शन रिस्क फोरकास्टिंग (स्थानीय वायरल ट्रेंड + मरीज इतिहास)

परिणाम: कम ड्रॉप-ऑफ, कम लागत, तेज़ enrollment—और परिवारों के लिए कम चक्कर।

2) Safety signal detection: liver enzymes और platelet-related events

लिवर एंज़ाइम बढ़ना 50–87 दिन के बीच दिखा। अब सोचिए अगर हम:

• घर से रिमोट लक्षण रिपोर्टिंग
• लैब डेटा का टाइम-सीरीज़ मॉडलिंग
• स्टेरॉयड टेपर के साथ ड्रग-लैब इंटरैक्शन पैटर्न

…इन सबको जोड़ दें, तो hepatotoxicity जैसे AESI में “लेट” पकड़ने की बजाय जल्दी हस्तक्षेप संभव होता है।

3) Outcome modeling: HFMSE/RULM में किसे लाभ होगा?

ट्रीटमेंट-एक्सपीरियंस्ड SMA में response heterogenous था (कुछ बढ़े, कुछ घटे)। यहाँ AI की सबसे व्यावहारिक भूमिका है:

• baseline features (age, SMN2 copies, prior therapy duration, scoliosis, respiratory status) से responder subgroup पहचानना
• expected trajectory मॉडल बनाकर यह तय करना कि “स्थिरता” किस मरीज में वास्तव में अच्छा संकेत है
• trials में enrichment strategies (जिससे statistical power बढ़े और sample size कम हो)

मेरा स्पष्ट मत: दुर्लभ रोगों में AI का सबसे बड़ा लाभ ‘स्पीड’ नहीं, ‘सही निर्णय’ है। गलत मरीज को सही दवा देना भी विफलता है—और सही मरीज को सही समय पर न देना भी।

“People also ask” स्टाइल: परिवार और टीमों के 5 सीधे सवाल

क्या यह थेरेपी “एक बार” में हमेशा के लिए ठीक कर देती है?

नहीं। यह one-time gene transfer है, पर SMA की जटिलता और मरीज का इतिहास परिणामों को प्रभावित करता है। STRENGTH में कुल मिलाकर stabilization देखा गया।

क्या IV Zolgensma जैसा ही है?

मैकेनिज़्म की दिशा समान है (SMN transgene डिलीवरी), पर रूट (intrathecal बनाम IV) और systemic exposure अलग है।

सबसे बड़ी सुरक्षा चिंता क्या है?

इस ट्रायल के आधार पर निगरानी के 3 प्रमुख क्षेत्र: platelet-related events, liver enzymes, और DRG-related sensory symptoms।

क्या पहले से चल रही दवा बंद करनी होगी?

STRENGTH में मरीजों ने nusinersen/risdiplam बंद किए थे, और कुछ ने बाद में add-on therapy भी शुरू की। वास्तविक दुनिया में यह निर्णय clinician और patient context पर निर्भर होगा।

AI यहाँ मरीज/परिवार को कैसे “फील” होने वाला फायदा देगा?

कम अस्पताल विज़िट, बेहतर रिमोट मॉनिटरिंग, सही समय पर अलर्ट, और ज्यादा स्पष्ट “क्या उम्मीद करें” वाला परामर्श—ये चार फायदे सबसे पहले दिखते हैं।

बायोटेक और फार्मा टीमों के लिए 6 एक्शन योग्य कदम (लीड्स के लिए भी उपयोगी)

उत्तर: अगर आप क्लिनिकल ऑपरेशंस, मेडिकल अफेयर्स, डेटा साइंस या बायोटेक स्ट्रैटेजी में हैं, तो ये कदम अगले 90 दिनों में अपनाए जा सकते हैं।

1. Risk-based monitoring blueprint बनाइए: ALT/AST, प्लेटलेट-संबंधित घटनाएँ, DRG लक्षण—तीन ट्रैक स्पष्ट हों।
2. AI-assisted pre-screening पायलट करें: anti-AAV9 eligibility और इंफेक्शन-रिस्क स्कोरिंग।
3. Digital symptom diary लागू करें: vomiting, fever, sensory changes जैसे early signals के लिए।
4. Responder profiling framework तैयार करें: baseline + prior therapy duration से response segmentation।
5. Caregiver burden metrics को “secondary” नहीं, design input मानिए—ACEND जैसे टूल्स को डिजिटल बनाइए।
6. Site enablement: lumbar puncture logistics, steroid taper follow-up और seasonal infection protocols का site playbook बनाइए।

सबसे महंगा ट्रायल वह होता है जो सही सवाल पूछ ही नहीं पाता। AI सही सवाल को measurable बनाता है।

आगे क्या? SMA जीन थेरेपी का रोडमैप और AI की भूमिका

STRENGTH इस दिशा में मजबूत कदम है कि ट्रीटमेंट-एक्सपीरियंस्ड SMA पॉपुलेशन में भी इंट्राथीकल जीन थेरेपी पर गंभीर डेटा आए। सीमाएँ भी साफ हैं—open-label डिज़ाइन, control group का अभाव, और heterogenous baseline। फिर भी, सुरक्षा संकेतों का पैटर्न और “स्थिरता” का क्लिनिकल अर्थ, दोनों उपयोगी हैं।

अब चुनौती यह है कि इस तरह की थेरेपी किसे, कब, किस मॉनिटरिंग ढांचे के साथ दी जाए। मुझे लगता है 2026 में प्रतिस्पर्धा सिर्फ molecules के बीच नहीं होगी—मॉनिटरिंग सिस्टम, डेटा पाइपलाइन और AI-निर्णय सहायक टूल्स भी उतने ही निर्णायक होंगे।

अगर आप फार्मा/बायोटेक टीम में हैं और AI को क्लिनिकल ट्रायल ऑप्टिमाइज़ेशन, safety analytics, या patient selection में लागू करना चाहते हैं—तो अगला कदम “एक और डेमो” नहीं, एक सीमित दायरे का पायलट होना चाहिए। किस AESI पर अलर्ट चाहिए? किस डेटा से? कितने दिनों में? यही असली शुरुआत है।

और हाँ—आप किस हिस्से में सबसे ज्यादा फँसे हैं: स्क्रीनिंग, मॉनिटरिंग, या outcome prediction?