IA e gêmeos digitais na secagem por spray farmacêutica

A secagem por spray (spray drying) é uma daquelas operações unitárias que parecem “resolvidas” até alguém precisar escalar um processo de verdade. No papel, você ajusta temperatura, vazão e concentração. Na fábrica, pequenos desvios mudam umidade residual, morfologia da partícula, estabilidade e até a dissolução do medicamento. E quando o alvo é uma Dispersão Sólida Amorfa (ASD) — comum para aumentar solubilidade de APIs pouco solúveis — o problema fica ainda mais sensível.

O que me chama atenção no trabalho apresentado por Patrick Harris (Eli Lilly), usando o ecossistema do gPROMS para criar um modelo multiescala, é o recado para a indústria: modelagem + IA (no sentido amplo de modelagem avançada, inferência e simulação inteligente) já é ferramenta de chão de fábrica, não só de P&D. E, para quem acompanha a série IA na Saúde e Biotecnologia, este é um ótimo exemplo de como a mesma lógica de “IA aplicada” que vemos em diagnóstico e gestão hospitalar está, silenciosamente, elevando o padrão de qualidade e eficiência na manufatura farmacêutica.

Por que a secagem por spray ainda dá dor de cabeça

Resposta direta: porque modelos “macro” acertam balanços globais, mas falham em prever o que importa para qualidade do produto: o que acontece dentro da gota e da partícula.

Historicamente, muitos modelos de spray drying na indústria focaram em termodinâmica e métricas de processo — por exemplo, previsão de solvente no produto final e reciclo de solvente. Isso é necessário, claro. Só que, para ASDs, a qualidade depende de propriedades de partícula que não aparecem num balanço de energia:

• Distribuição de componentes (API e polímero “onde ficam” na partícula)
• Condições de formação de casca (shell-locking), quando a mobilidade interna praticamente para
• Temperatura de transição vítrea (Tg) e sua evolução durante a secagem
• Tamanho e porosidade, que afetam fluxo, compressão e downstream

Na prática, a lacuna é esta: um processo pode “parecer bom” pelos indicadores de processo e ainda assim gerar um pó instável ou difícil de processar. É aí que modelos multiescala e gêmeos digitais deixam de ser luxo.

A conexão com Indústria 4.0 (e IA na manufatura)

Quando você consegue prever microestrutura e atributos críticos a partir de variáveis de processo, você abre espaço para:

• Controle preditivo (ajustar o processo antes de “perder o lote”)
• Estratégias de qualidade por desenho (QbD) mais robustas
• Otimização multiobjetivo (qualidade + rendimento + energia + solvente)

Isso é manufatura inteligente na veia.

O que muda com um modelo multicomponente e multiescala

Resposta direta: o modelo conecta a “planta” à “gota”, permitindo simular como parâmetros operacionais viram propriedades de partícula.

O destaque do caso da Eli Lilly é a arquitetura: um modelo de escala de processo (temperaturas, vazões, condições de saída) acoplado a um modelo de gota/partícula (secagem cinética, difusão intrapartícula, distribuição de componentes). Em vez de tratar a gota como uma caixa-preta, o modelo tenta reproduzir a física e o transporte de massa relevantes para ASDs.

Esse acoplamento viabiliza algo muito valioso para times de desenvolvimento e transferência de tecnologia: usar as variáveis do spray dryer como entrada direta para prever o resultado “no pó”. Ou seja, menos tentativa-e-erro e menos dependência de “memória da planta”.

Shell-locking: o detalhe que costuma decidir estabilidade

O modelo permite investigar quando e por que ocorre o shell-locking. Isso importa porque, a partir desse ponto, a redistribuição interna praticamente cessa. Se o API fica enriquecido perto da superfície, por exemplo, você pode aumentar risco de:

• recristalização
• variação de dissolução
• instabilidade ao armazenamento

O ponto interessante é que o shell-locking pode ser previsto por critérios diferentes:

• Conteúdo crítico de solvente (quando a mobilidade cai por falta de solvente)
• Tg (quando o sistema entra numa região vítrea e “congela” a estrutura)

Essa distinção não é acadêmica: ela muda o que você ajusta no processo (temperatura de saída, perfil térmico, concentração de alimentação, etc.).

Uma frase que resume bem: controle de spray drying não é só controlar temperatura — é controlar mobilidade molecular no tempo certo.

Onde a “IA” entra: coeficientes de difusão que ninguém mede

Resposta direta: o gargalo é dado físico-químico; a solução foi usar simulação molecular para estimar difusão e alimentar o gêmeo digital.

Se você já tentou modelar difusão de polímeros em solvente (ou API em matriz polimérica), sabe o problema: muitos coeficientes não estão disponíveis por medição direta, especialmente em condições de processo e em faixas de baixa mobilidade. E sem difusão, o modelo de microescala vira palpite.

A abordagem descrita no trabalho usa simulações de dinâmica molecular (MD) para estimar coeficientes de difusão dos componentes. Para tornar a computação viável, adotaram estratégias pragmáticas:

1. Simular em temperaturas mais altas
2. Usar cadeias poliméricas menores
3. Aplicar extrapolação tipo Arrhenius para estimar valores na temperatura de processo
4. Converter coeficientes Maxwell–Stefan para Fickianos, integrando com o modelo de processo

Isso é um exemplo bem industrial do que eu considero “IA aplicada”: não é só um modelo de ML treinado em dados históricos. É um pipeline inteligente de inferência, que combina física, simulação e integração para gerar capacidade preditiva.

Por que isso interessa fora de pharma (e para manufatura em geral)

A lógica é transferível para várias indústrias onde a qualidade depende de microestrutura:

• alimentos (atomização, encapsulamento)
• químicos especiais (polímeros, resinas)
• baterias (materiais particulados)

O padrão é o mesmo: quando você não consegue medir bem, você estima com modelos + valida com experimento, e fecha um ciclo de aprendizagem.

Estudo de caso: sistema de três componentes e o que ele ensina

Resposta direta: mudar concentração de solvente muda difusão, o que muda distribuição de componentes e, no fim, muda qualidade.

No estudo de caso apresentado, a formulação envolve:

• um polímero celulósico
• um API
• um solvente

O modelo mostrou como variações de concentração de solvente alteram os coeficientes de difusão e, em cascata, a distribuição de componentes na partícula seca. Essa relação causa-efeito é o “ouro” para quem está definindo janela de operação.

Do ponto de vista prático, isso ajuda a responder perguntas que aparecem em qualquer transferência de processo:

• “Se eu aumentar sólidos para ganhar produtividade, eu risco criar gradiente de API?”
• “Se eu apertar a temperatura de saída para reduzir solvente, eu vou ‘travar’ a casca cedo demais?”
• “Qual condição cria partículas com Tg mais seguro para armazenamento no verão?”

E um detalhe interessante: o modelo capturou comportamentos atribuídos à flexibilidade conformacional do API e sua interação com o polímero. Traduzindo: nem todo API se comporta igual, e “copiar e colar” receita de spray drying costuma custar caro.

Como validar e colocar isso para funcionar na fábrica

Resposta direta: validação precisa medir distribuição real e o próximo passo é sair do estado estacionário para dinâmica.

Modelos bons não vivem de gráficos bonitos; vivem de validação. A equipe busca validar distribuição de componentes usando técnicas como:

• MEV (microscopia eletrônica de varredura) para morfologia
• EDX (espectroscopia por dispersão de energia) para mapear composição

Isso é importante porque o objetivo do gêmeo digital não é só explicar; é prever com confiança suficiente para orientar decisão.

Do “steady-state” para o mundo real: ramp-up, shut-down e perturbações

Um ponto que eu considero decisivo para a adoção industrial é a evolução do modelo para modo dinâmico. A fábrica não opera em laboratório:

• a partida do equipamento muda temperaturas e umidade
• variações de alimentação acontecem
• pequenas flutuações de ar de secagem e solvente aparecem

Quando o modelo passa a capturar transientes, ele vira base para:

• controle avançado (MPC)
• detecção precoce de desvios de qualidade
• redução de descarte em campanha

Em termos de IA na indústria e manufatura, é aqui que o valor aparece no P&L.

Checklist: como começar um gêmeo digital de spray drying (sem travar o projeto)

Se você lidera engenharia de processo, MSAT, P&D ou digital em pharma/biotech, eu recomendo começar por um escopo pragmático:

1. Escolha 1 produto e 1 atributo crítico (ex.: umidade residual ou Tg)
2. Mapeie as variáveis que mais mexem no atributo (temperatura de saída, vazão, concentração)
3. Defina um plano de dados mínimo: sensores existentes + amostragens
4. Use o modelo para propor 3–5 condições e teste em piloto
5. Valide microestrutura com técnicas adequadas (MEV/EDX ou alternativas)
6. Só então avance para dinâmica e integração com controle

O erro mais comum é tentar “modelar tudo” antes de ter um caso de uso fechado.

O que este caso da Eli Lilly sinaliza para 2026

Resposta direta: a manufatura farmacêutica está adotando gêmeos digitais com base físico-química, e isso vai acelerar transferência de tecnologia e robustez de qualidade.

Estamos em dezembro de 2025, e há um fator de contexto que pesa: cadeias globais seguem exigindo mais resiliência, e as agências regulatórias continuam pressionando por robustez e rastreabilidade. Modelos multiescala ajudam exatamente nisso: menos dependência de “ajustes artesanais” e mais engenharia reprodutível.

Para a série IA na Saúde e Biotecnologia, fica uma linha clara: IA não é só algoritmo para imagem médica. IA, simulação e modelagem avançada estão se tornando a camada invisível que garante que o medicamento que chega ao paciente seja consistente lote a lote.

Se você está avaliando iniciativas de IA na indústria, minha sugestão é simples: comece onde o processo é caro, sensível e com alto impacto em qualidade. Spray drying para ASDs é um candidato perfeito.

O próximo passo é discutir com seu time: qual parte do seu processo ainda depende demais de tentativa-e-erro — e poderia virar conhecimento codificado num gêmeo digital?